
藥物一致性評價:注射制劑一致性評價
2020年5月14日,國家發(fā)布《國家關(guān)于開展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致 性評價工作的公告》,明確已上市的化學(xué)藥品注射劑仿制藥,需開展包括黏度在內(nèi)的質(zhì)量一致性評價。

乳液、混懸液
黏度 取本品,依法測定(中國藥典2010年版二部附錄IV第二法),用HAAKE Viscotester 550(VT550) 黏度計,鐘型轉(zhuǎn)子(半徑20.1mm,長度:60mm),杯半徑為20.5mm,內(nèi)筒半徑為17.5mm,每分鐘298 轉(zhuǎn)(剪切速率為169 s-1),在20℃時的動力黏度應(yīng)為90~150 mPas。
黏度 取本品,搖勻,用同軸圓筒旋轉(zhuǎn)黏度計,依法測定(中國藥典2015年版四部通則0633第三法),設(shè) 定剪切速率1000 s-1,旋轉(zhuǎn)5分鐘后讀數(shù),在20℃時的動力黏度應(yīng)為10~40 mPas


皮膚外用仿制藥的技術(shù)評價要求
2021年3月CDE發(fā)布《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》應(yīng)對仿制品與參比制劑的流變特 性(包括剪切應(yīng)力與剪切速率的完整流動曲線,屈服應(yīng)力和蠕變試驗、線性粘彈性響應(yīng))進(jìn)行對比研究。

化學(xué)仿制藥透皮貼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則
2020年12月23日,國家發(fā)布《化學(xué)仿制藥透皮貼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,明確透皮貼 劑所使用的的黏合劑需考慮黏彈性特性、如彈性模量、黏性模量,蠕變等流變性質(zhì)。 應(yīng)重視處方的流變學(xué)研究,并采用定量和定性方法相結(jié)合的方法來評估冷流。

黏度的測量
1、黏度的測量:固定剪切速率
黏度影響因素: ◆ 水油比; ◆ 油相黏度; ◆ 乳化劑種類; ◆ 乳化劑用量; ◆ 乳化時間等
2、旋轉(zhuǎn)變剪切測量中的流動曲線和黏度曲線
剪切變稀流體的流動曲線和黏度曲線
流動曲線舉例:、混懸液
黏度影響因素: ◆ 輔料種類; ◆ 輔料用量。
黏度影響因素: ◆ 增稠劑種類及用量; ◆ 混懸顆粒用量; ◆ 混懸顆粒粒徑大小及分布; ◆ 混懸顆粒形貌等。
典型軟膏和乳膏的流動曲線
黏度影響因素: ◆ 油脂種類; ◆ 均質(zhì)化時間; ◆ 有效藥物分散及粒度; ◆ 水油比例; ◆ 乳化時間; ◆ 液滴粒徑及分布等。
軟膏、復(fù)方乳膏、乳膏、乳膏、軟膏、痔瘡軟膏、濕疹藥膏等
的流動曲線
在0.01s -1剪切速率下,眼科用剪切粘度應(yīng)不小于200000mPa.s,關(guān)節(jié) 腔注射用剪切粘度應(yīng)不低于20000mPa.s。 黏度受其分子量及濃度影響。
案例分析:質(zhì)控區(qū)間設(shè)置
樣品的黏度并不是一個定值(牛頓 流體除外),而是剪切速率依賴的。
當(dāng)與參比樣比較時,劃分置信區(qū)間 是一種較好的質(zhì)控方法
屈服應(yīng)力?0 /屈服點
克服彈性行為后( reversible elastic deformation ends可逆彈性形變終結(jié))
獲得平穩(wěn)流動行為( viscoelastic flow starts 黏彈性行為開始)
屈服應(yīng)力?0 是樣品流動所需(施加)的最小剪切應(yīng)力
油漆、涂料的屈服應(yīng)力?0 /屈服點
涂料在墻壁上的流掛行為
油漆、涂料、混懸液等懸浮體系的屈服應(yīng)力?0
屈服應(yīng)力舉例:皮膚外用膏劑的屈服應(yīng)力
明確規(guī)定了仿制藥皮膚外用膏劑的屈服應(yīng)力需要與原研接
黏彈性的測量之蠕變與線性黏彈性
黏彈性測試:蠕變恢復(fù)
蠕變回復(fù)測量是確定流體黏彈性行為的靜態(tài)實驗方法,提供了許多獨特的實驗可能性.
它可以用非破壞性手段測定黏彈性物質(zhì)的黏性和彈性部分. 它還可以確定被測樣品在極低 剪切速率下的零切黏度, 模擬沉淀,流掛,坍塌等現(xiàn)象。
蠕變回復(fù)實驗 — 黏彈性
流平性 流掛性 剪切穩(wěn)定性 屈服應(yīng)力
透皮貼劑的蠕變測試
冷流:壓敏膠基質(zhì)在背襯襯層邊緣或離 型膜縫層邊緣或離型膜縫隙產(chǎn)生蠕變或 滲出的現(xiàn)象,可能發(fā)生在藥品生產(chǎn)和儲 存過程中。 壓敏膠發(fā)生冷流的原因是自身內(nèi)聚力不 足或由于藥物和其他添加劑的加入導(dǎo)致 的內(nèi)聚力減弱引起,主要表現(xiàn)為在儲存 過程中壓敏膠溢出貼劑的切割邊緣,或 在給藥過程中貼劑發(fā)生褶皺、位移,或 移除貼劑后給藥部位留下壓敏膠殘留, 典型現(xiàn)象為黑圈等現(xiàn)象。
膠料的形變越小,形變回復(fù)率越大,則貼膏的皮膚追隨性越好,在使用過程中越穩(wěn)定。
軟膏劑的蠕變
穩(wěn)態(tài)剪切柔量大小關(guān)系到樣品的柔性,柔量越大, 樣品越柔,流動性越好,越容易變形。 樣品柔性:EF5767 > >
黏彈性測試:振幅掃描
雙平板夾具模式
在轉(zhuǎn)子上施加正弦變化的應(yīng)力或應(yīng)變, 使在其來回擺動,測量樣品反饋的應(yīng)力或應(yīng)變 可控制參數(shù)包括:剪切應(yīng)力(?)或形變(?)下的振幅(Dxi ) 所對應(yīng)的角頻率(f, w) *和 溫度(T)
振蕩測試:黏彈性的測量
震蕩測試Oscillation
振幅掃描Amplitude sweep
振幅掃描舉例:皮膚外用膏劑的分散性
線性黏彈區(qū)LVR的截止應(yīng)力或應(yīng)變區(qū)是材料的內(nèi)部結(jié)構(gòu)可恢復(fù)區(qū),一旦施加的力或形變超過LVR,材料內(nèi)部 即發(fā)生一定程度的破壞,模量降低,黏度降低。 LVR區(qū)越寬,樣品分散性越好。
凝膠結(jié)構(gòu)性:脆、韌
凝膠線性區(qū)的寬窄反應(yīng)其結(jié)構(gòu)性,脆性凝膠線性區(qū)較窄、韌性凝膠線性區(qū)較寬
流變儀測試內(nèi)容
震蕩測試Oscillation
頻率掃描Frequency sweep
頻率掃描舉例:糊狀與凝膠的結(jié)構(gòu)及強度
材料表征 材料結(jié)構(gòu) 凝膠-三維網(wǎng)狀(三角圖例) 調(diào)味醬-纏結(jié)溶液(圓形圖例)
注: 凝膠的強度不一定比調(diào)味醬大 分散體盡量做成凝膠狀,有助于抗沉降
頻率掃描:某種軟膏
一個分散體系若低頻率下:G’>G’’,體系有凝膠結(jié)構(gòu),不易沉降;G’
透明質(zhì)酸鈉的黏彈性
眼科用在G'= G"時,剪切頻率應(yīng)小于0.5Hz,關(guān)節(jié)腔 內(nèi)注射用在G'= G"時,剪切頻率應(yīng)小于1.0Hz。
透皮貼劑的黏彈性測試—模量頻率測試
壓敏膠的三大特性(初粘、剝離強度、 抗剪切)可從頻率掃描結(jié)果比較




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